目錄
一、胰島素概述
胰島素的基本定義與生理功能
胰島素是由胰腺β細胞分泌的蛋白質激素，分子量約5808道爾頓，由51個胺基酸組成。作為人體唯一具有降血糖作用的激素，其主要生理功能包括促進葡萄糖轉運蛋白GLUT4的轉位，增加肌肉與脂肪組織對葡萄糖的攝取；抑制肝醣分解與糖質新生；促進蛋白質合成與脂肪儲存。這種多效性調節使胰島素成為維持代謝平衡的核心物質。
胰島素在血糖調節中的核心作用
正常生理狀態下，進食後血糖升高會刺激胰島素呈雙相分泌：第一相在5-10分鐘內快速釋放儲存顆粒，第二相持續分泌新合成胰島素。這種精確調控使餐後血糖維持在4.4-7.8 mmol/L的理想範圍。當血糖低於4.0 mmol/L時，胰島素分泌幾乎完全抑制，同時升糖素分泌增加，形成完美的負反饋迴路。
胰島素發現的歷史背景
1921年加拿大外科醫師Banting與Best成功從狗胰腺提取胰島素，1922年首例糖尿病患者獲得治療，這項突破使原本致命的糖尿病成為可控制的慢性病。早期使用的牛胰島素因結構差異易產生抗體，1982年基因重組人胰島素問世，1996年第一代胰島素類似物上市，標誌著糖尿病治療進入精準醫療時代。
二、胰島素阻抗
胰島素阻抗的病理機制
當標的組織對生理濃度胰島素反應降低時即產生阻抗，其分子機制包括胰島素受體底物（IRS）絲胺酸磷酸化異常、脂肪細胞釋放游離脂肪酸過多、慢性發炎因子（如TNF-α）干擾訊號傳導等。肌肉組織攝取葡萄糖能力下降50%即達診斷標準，此時胰腺需分泌3-5倍胰島素才能維持血糖穩定。
細胞層面的葡萄糖吸收障礙
在分子層面，胰島素受體自體磷酸化減少導致PI3K路徑活化不足，GLUT4轉位至細胞膜數量下降。電子顯微鏡觀察顯示，阻抗患者的肌肉細胞膜GLUT4密度僅為正常人的30%-40%，且內質網壓力反應增強，進一步惡化細胞內葡萄糖代謝。
與代謝症候群的關聯性
根據IDF標準，符合中心性肥胖（腰圍男≥90cm、女≥80cm）加以下任兩項：高三酸甘油脂（≥150mg/dL）、低HDL（男
三、胰島素阻抗的原因
遺傳性因素與家族病史
全基因組關聯研究（GWAS）已發現超過100個風險基因位點，其中PPARG、TCF7L2、IRS1等基因變異可使胰島素敏感性下降15%-30%。若雙親均有第二型糖尿病，子女患病風險達40%，且多在40歲前發病。
肥胖與脂肪組織異常分泌
內臟脂肪超過臨界值（男性≥130cm²、女性≥110cm²）時，脂肪細胞過度分泌瘦素（leptin）、抵抗素（resistin），同時脂解作用釋放游離脂肪酸，在肌肉與肝臟形成脂質堆積，透過PKC-θ途徑干擾胰島素訊號傳導。
慢性發炎反應的影響
C反應蛋白（CRP）＞3mg/L表示低度系統性發炎，此狀態下單核細胞浸潤脂肪組織，分泌IL-6、TNF-α等細胞激素，誘導SOCS3蛋白表達，加速IRS-1降解。臨床觀察顯示，牙周病、睡眠呼吸中止症患者胰島素阻抗程度較嚴重。
荷爾蒙失調（如皮質醇過高）
庫欣氏症候群患者80%伴隨糖耐量異常，因皮質醇促進蛋白質分解、增加肝糖輸出，並拮抗胰島素作用。其他如生長激素過多（肢端肥大症）、甲狀腺功能亢進等內分泌疾病，均可能引發次發性糖尿病。
四、胰島素阻抗指數
HOMA-IR指數的計算與臨床意義
穩態模型評估公式：空腹胰島素（μU/mL）×空腹血糖（mmol/L）÷22.5。亞洲人群切點值通常設定為2.0，超過2.5即明確存在胰島素阻抗。研究顯示HOMA-IR每增加1單位，心血管事件風險上升17%。
定量胰島素敏感性檢測方法
高胰島素正血糖鉗夾試驗（hyperinsulinemic-euglycemic clamp）被視為黃金標準，透過恆定輸注胰島素（40mU/m²/min）與變動葡萄糖輸注率（M值）來量化組織敏感度。但因操作複雜，臨床多改用簡化版胰島素抑制試驗。
OGTT試驗在診斷中的應用
口服75克葡萄糖後，同時檢測0、30、60、120分鐘的血糖與胰島素曲線。胰島素分泌高峰應在30-60分鐘出現，若延遲至120分鐘且總分泌量增加，提示明顯阻抗。計算Matsuda指數可綜合評估肝臟與周邊組織敏感性。
五、胰島素分泌不足
第一型糖尿病的自體免疫破壞機制
約90%患者可檢測到抗GAD65、IA-2或胰島細胞抗體，CD8+ T細胞浸潤胰腺導致β細胞選擇性破壞。殘存β細胞通常少於10%，C肽濃度
第二型糖尿病β細胞功能衰退
UKPDS研究顯示確診時β細胞功能已喪失50%，每年以4%-6%速度衰退。屍檢發現胰島澱粉樣蛋白（IAPP）沉積是特徵性病理變化，可導致β細胞凋亡。近年發現胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌減少也是早期缺陷之一。
遺傳性糖尿病（如MODY）的特殊案例
青少年的成人型糖尿病（MODY）佔所有糖尿病1%-2%，目前確認11種亞型。最常見的MODY2（GCK基因突變）表現為輕度空腹高血糖但併發症少；MODY3（HNF1α突變）對磺醯脲類藥物極為敏感，需注意嚴重低血糖風險。
六、胰島素失調
餐後高胰島素血症的病理表現
阻抗早期階段，β細胞代償性分泌增加導致餐後胰島素峰值超過100μU/mL（正常人
黎明現象與Somogyi效應的區別
黎明現象指清晨4-8點因生長激素分泌增加引起的生理性血糖上升；Somogyi效應則是夜間低血糖（常發生在凌晨2-3點）後的代償性高血糖。兩者鑑別需依靠連續血糖監測，治療策略截然不同。
胰島素脈衝式分泌異常
健康人胰島素呈每5-15分鐘一次的脈衝分泌，振幅約50-100pmol/L。第二型糖尿病患者這種脈衝節律變得不規則，基礎分泌比例增加而餐後第一相分泌消失，導致血糖波動加劇。
七、胰島素種類介紹
速效型胰島素（Lispro, Aspart）
透過反轉B28-29胺基酸序列或引入帶負電取代基，減少六聚體形成速度。皮下注射後5-15分鐘起效，30-90分鐘達峰，持續3-5小時。最適合作為餐時胰島素使用，需注意注射後立即進食，避免延誤導致低血糖。
短效型胰島素（Regular Insulin）
傳統可溶性胰島素，注射後30分鐘起效，2-4小時達峰，持續6-8小時。因作用時間較長，需在餐前30分鐘注射。臨床觀察發現其降糖效果變異度達±30%，現已逐漸被類似物取代。
中效型胰島素（NPH）
加入魚精蛋白使胰島素結晶延緩吸收，注射後2-4小時起效，4-10小時達峰，持續12-18小時。因有明顯峰值易導致夜間低血糖，且吸收變異度達25%-50%，需嚴格固定注射時間與部位。
長效型胰島素（Glargine, Detemir）
Glargine在pH4時可溶，皮下中性環境形成微沉澱；Detemir結合白蛋白延長作用。兩者皆提供近乎無峰值的基礎胰島素替代，持續20-24小時（Detemir需每日兩次注射）。較NPH低血糖風險降低50%。
預混型胰島素的臨床應用
將速效/短效與中效按固定比例（如30/70、50/50）混合，兼顧餐時與基礎需求。適合飲食規律的老年患者，但調整劑量缺乏彈性。需注意混合後藥理特性改變，例如Humalog Mix25的速效成分峰效延遲約30分鐘。
八、胰島素藥物
動物源性胰島素的演進
1920年代使用的牛胰島素有3個胺基酸差異，豬胰島素僅差1個，免疫原性較低但仍產生抗體。1980年代高純度單組分胰島素（MC胰島素）問世，過敏反應降至5%以下，現已完全被人胰島素取代。
基因重組人胰島素的優勢
利用大腸桿菌（如Humulin R）或酵母菌（如Novolin R）重組生產，結構與內源性胰島素完全一致。製品純度＞99%，抗體生成率＜1%，解決了動物胰島素的免疫問題，但藥代動力學仍需改進。
胰島素類似物的分子改良
透過基因工程改變胺基酸序列：速效類似物（如Lispro）減少聚合；長效類似物（如Glargine）延緩吸收。臨床試驗顯示類似物較人胰島素減少嚴重低血糖30%、夜間低血糖50%，糖化血色素多降低0.3%-0.5%。
吸入式胰島素的發展現狀
2006年Exubera因肺功能風險退市，2014年Afrezza重新上市。使用超速效配方，15分鐘達峰，適合恐針患者。但給藥劑量限制（4-48單位），需配合長效胰島素，且禁用于吸菸者或慢性肺病患者。
九、胰島素注射技術
皮下注射的解剖學基礎
胰島素應注入真皮與肌肉間的皮下脂肪層（深度約5-15mm）。腹部吸收最快且穩定（生物利用度70%-80%），大腿與臀部較慢且受運動影響。超音波研究顯示，皮膚至肌肉距離在成人腹部平均12mm（肥胖者達30mm）。
注射角度與深度的專業要求
4mm針頭可垂直注射，6-8mm需45度角或捏皮注射。注射過深至肌肉將加速吸收（Tmax提前30%-50%），增加低血糖風險；過淺至皮內可能引起疼痛與硬結。臨床調查顯示約50%患者存在不正確注射技術。
胰島素筆與傳統注射器的比較
胰島素筆具備劑量記憶、半單位調整（兒童型）、使用便利等優勢，錯誤注射劑量減少60%。但需注意不同品牌卡匣不通用，NovoPen使用3mL卡匣（100U/mL），Lilly筆使用1.5mL卡匣（100U/mL）。
十、胰島素空針規格
U-100與U-40濃度差異
國際標準U-100為100U/mL，台灣部分動物胰島素仍沿用U-40（40U/mL）。若誤用U-100空針抽取U-40胰島素，實際劑量將不足60%；反之則過量2.5倍，可能引發嚴重低血糖。
針頭長度（4mm/6mm/8mm）的選擇原則
4mm針頭適用所有體型成人，6mm建議BMI＞25者使用，8mm僅限極度肥胖（BMI＞35）。臨床試驗顯示4mm與8mm針頭血糖控制無差異，但4mm疼痛評分降低40%、脂肪增生減少50%。
超細針頭的減痛設計
最新款針頭直徑僅31G（0.25mm），配合三重磨尖技術與矽酮塗層，使穿刺阻力降低70%。視覺類比量表（VAS）評估顯示，31G比30G疼痛分數下降1.3分（滿分10分），兒童與長期注射者受益明顯。
十一、胰島素注射部位
腹部注射的藥物吸收特性
臍周5cm以外區域吸收速率變異最小（±10%），適合基礎胰島素。應避開疤痕、妊娠紋與疝氣部位，輪替間距至少1cm。研究顯示相同部位重複注射會使吸收率下降20%-30%，增加血糖波動。
大腿外側與上臂的注射要點
大腿僅限外上1/4區域，注射後30分鐘內避免運動；上臂選擇三角肌後側，需他人協助或專用注射輔助器。這兩部位吸收較腹部慢15%-20%，適合中效胰島素，但氣溫變化影響較大。
輪替注射預防脂肪增生
超音波研究發現，未輪替注射者60%出現脂肪增生（硬結），此區域胰島素吸收延遲50%-80%。建議採用「象限輪替法」：將腹部分四區，每周使用一區，每日注射點間隔至少1cm。
運動對吸收速率的影響
注射大腿後跑步可使胰島素吸收加速40%，游泳則因冷水收縮血管減慢吸收。建議運動前1-2小時避免在肢動部位注射，或預先減少10%-20%劑量，特別是中效胰島素使用者。
十二、胰島素的作用與潛在風險
降血糖效應的藥理學基礎
胰島素透過活化Akt/PKB訊號路徑，促使GLUT4轉位至細胞膜，增加葡萄糖攝取。肝臟中抑制葡萄糖-6-磷酸酶，減少肝糖輸出；肌肉組織促進糖原合成；脂肪組織抑制激素敏感脂酶，降低游離脂肪酸釋放。
低血糖事件的預防與處理
血糖＜3.9mmol/L即需處理，典型症狀包括冒汗、心悸、飢餓感。意識清楚者立即給予15克速醣（如120cc果汁），15分鐘未改善重複給藥。嚴重者肌肉注射升糖素1mg或靜脈推注50%葡萄糖20-50mL。
體重增加的代謝補償機制
DCCT研究顯示強化治療組平均增重4.6kg，主因尿糖減少（每日少流失300-400大卡）、防禦性進食、低血糖後過度補充。配合飲食控制與GLP-1受體促效劑可減輕此效應。
長期使用對心血管系統的影響
ORIGIN試驗證實基礎胰島素不增加心血管風險。但部分觀察性研究提示高劑量胰島素（＞1.5U/kg/day）可能促進動脈硬化，機制可能與促進血管平滑肌增生、增加內皮素分泌有關。
